Petites molécules contre les Mutations SOD1
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11-04-2014
Des anticorps peuvent inhiber l'action du SOD1 au pliage défectueux.
Jean-Pierre Julien is a researcher at Laval Univeristy in Quebec, Canada.
Le scientifique Jean-Pierre Julien du Centre Packard (Packard Center for ALS Research, Johns Hopkins) et ses collègues de l'Université Laval du Québec, au Canada, ont créé un moyen, dans un modèle murin SLA, de réduire le SOD1 (Gène codant l’enzyme superoxyde dismutase-1) au pliage défectueux dans la moelle épinière. Bien qu'ils visaient la même protéine que Zuoshang Xu et ses collègues, ils ont utilisé une méthode totalement différente. Leur technique, publiée dansMolecular Therapy, utilise des fragments d'anticorps qui se lient aux protéines SOD1 et les inactivent. Testé chez des souris, cela a retardé apparition de la maladie et prolongé la durée de vie jusqu'à 28 %.
Selon Julien: ‘Cette approche est une sorte d'immunothérapie basée sur la production induite par virus d'anticorps sécrétés à l’endroit du tissu atteint. Cette stratégie thérapeutique est très attrayante car elle cible spécifiquement la protéine de SOD1 pliée erronément, source de toxicité de la maladie. En outre, l’injection d'une souche virale codante d’anticorps chez la souris adulte SLA a réussi à retarder l'apparition de la maladie. Un traitement prophylactique basé sur une injection unique du virus dans la moelle épinière serait concevable comme traitement des pALS présentant des mutations SOD1.’
Les mutations SOD1 sont liées à la SLA familiale. Les personnes porteuses de ces mutations produisent une protéine SOD1 pliée erronément qui s’agglutine, ces accumulations perturbent les processus cellulaires et causent la maladie. Des travaux scientifiques, entre autres par le Centre Packard, ont démontré récemment que le SOD1 peut également être défectueux chez les patients atteints de SLA sporadique, qui ne présentent pas de mutations SOD1. Le SOD1 plié erronément semble être commun à plusieurs formes de SLA. Cibler cette SOD1 au pliage défectueux pourrait donc être un moyen de ralentir l'apparition de la maladie et sa progression chez les personnes atteintes de la forme sporadique ou familiale de SLA.
Des travaux antérieurs de Julien et de ses collègues ont démontré que l’on pouvait créer des anticorps qui se lient au SOD1 erronément plié et l’inactivent sans affecter le fonctionnement de la protéine SOD1 normale et saine. Avec ce savoir, Julien et ses collègues ont conçu un virus adeno-associé induisant les cellules infectées à produire et à sécréter des petits morceaux d'un anticorps monoclonal qui se lie seulement au SOD1 mal plié. Les chercheurs ont également veillé à ce que le virus infecte uniquement les cellules de la moelle épinière et ne provoque pas de maladie dans la famille et le cercle d’amis du patient.
Les chercheurs ont injecté directement le virus dans les moelles épinières de souris âgées de 45 jours. Les souris ayant reçu le virus ont survécu, en moyenne, 16 jours de plus que les souris témoins. Les souris avec les niveaux les plus élevés d'anticorps ont sur vécu le plus longtemps, jusqu'à 40 jours de plus que les souris témoins. L’injection du virus a aussi retardé l'apparition des symptômes de la SLA, mesurés par le test Rotarod, les réflexes capacitaires et le poids corporel. Au niveau cellulaire, le virus et ses anticorps actifs contre le SOD1 mal plié réduit le stress neuronal et le système nerveux central a présenté des signes dégâts moindres. La charge cellulaire du SOD1 mal replié a également été allégée, et même une seule injection du virus était capable d'infecter les motoneurones tout au long de la moelle épinière.
Les chercheurs espèrent parvenir un jour à traduire ces résultats animaliers dans un traitement d’immunothérapie SLA pour l'homme.
-Carrie Arnold
Traduction : Fabien
Source : The Packard Center
