Wave Life Sciences annonce le premier dosage dans l'étude clinique de phase 1b/2a FOCUS-C9 portant sur le WVE-004 chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et de démence frontotemporale

Premier dosage clinique d'un composé basé sur des modifications chimiques de la chaîne PN

Recrutement de participants atteints de SLA C9, DFT C9 ou présentant un phénotype mixte

FOCUS-C9 est adaptatif afin de permettre une optimisation rapide du dosage de WVE-004

Des données cliniques pour permettre la prise de décision sur les prochaines étapes du programme WVE-004 

Wave Life Sciences est une société de médicaments génétiques de stade clinique qui a pour objectif de développer des traitements susceptibles de changer la vie des personnes atteintes de maladies dévastatrices. La société a annoncé que les premiers dosages ont été administrés à plusieurs participants à l'étude clinique de phase 1b/2a FOCUS-C9, qui vise à évaluer le WVE-004 en tant que traitement expérimental de la sclérose latérale amyotrophique (SLA C9) et de la démence frontotemporale (DFT C9) associées au gène C9orf72. WVE-004 est un oligonucléotide antisens stéréopur conçu pour cibler sélectivement les variants transcriptionnels contenant une expansion de répétition hexanucléotidique (G4C2) associée au gène C9orf72, épargnant ainsi la protéine C9orf72. Les expansions G4C2 dans le gène C9orf72 sont l'une des causes génétiques les plus courantes des formes sporadiques et héréditaires de la SLA et de la DFT.

« Le progrès thérapeutique pour la SLA et la DFT, deux maladies dévastatrices, a été extrêmement limité. Il est urgent de faire progresser la découverte et le développement de nouveaux traitements pour la SLA et la DFT, ce qui nécessite de la créativité, de l'efficacité et une approche novatrice », a déclaré Michael Panzara, MD, MPH, directeur médical et responsable du département Therapeutics Discovery and Development chez Wave Life Sciences. « La pharmacologie prédite du WVE-004, obtenue grâce à la chimie du PN et basée sur des modèles in vivo, nous a permis de concevoir l'étude FOCUS-C9 de manière qu'elle soit adaptative, ce qui permet de prendre des décisions fondées sur des données concernant le niveau et la fréquence des doses au fur et à mesure de l'avancement de l'étude et d'accélérer potentiellement le temps nécessaire à la preuve de concept (POC). En permettant aux personnes atteintes d'une SLA ou d'une DFT associée à la protéine C9orf72 de participer à l'étude FOCUS-C9, nous pourrions également poursuivre plus facilement ces deux indications à l'avenir. Nous prévoyons de générer des données cliniques en 2022 afin de pouvoir décider des prochaines étapes du programme. »

Plusieurs facteurs liés à l'expansion du gène G4C2 seraient à l'origine de la SLA C9 et de la DFT C9. L'expansion peut entraîner l'accumulation de transcrits d'ARN contenant des répétitions, et de protéines dipeptidiques répétées (DPR) traduites incorrectement. Cela entraîne une neurotoxicité, ainsi que des niveaux insuffisants de la protéine C9orf72, affectant la régulation normale de la fonction neuronale et du système immunitaire.
Les études précliniques portant sur le WVE-004 ont démontré une neutralisation puissante et durable des transcrits contenant des répétitions dans la moelle épinière et le cortex, ainsi que la neutralisation de plus de 90 % des DPR dans la moelle épinière et d'au moins 80 % des DPR dans le cortex, un effet qui a persisté pendant au moins six mois. La protéine C9orf72 était relativement intacte au cours de la même période.

FOCUS-C9 est une étude clinique mondiale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 1b/2a visant à évaluer la sécurité et la tolérance de doses intrathécales ascendantes uniques et multiples de WVE-004 pour les personnes atteintes de SLA C9 et/ou de DFT C9. Parmi les objectifs supplémentaires figurent la mesure des protéines DPR polyGP dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), la pharmacocinétique (PK) du plasma et du LCR, ainsi que des biomarqueurs candidats et des résultats cliniques. Il est prévu que l'étude FOCUS-C9 recrute environ 50 participants. Elle est conçue pour être adaptative, avec une escalade de dose et une fréquence d'administration guidées par un comité indépendant.

Le WVE-004 contient les nouvelles modifications chimiques de la chaîne PN (chimie PN) de Wave. Il a été démontré dans les études précliniques que ces modifications permettent d'améliorer la puissance, l'exposition et la durabilité. Parallèlement au WVE-004, Wave poursuit deux autres études de preuve de concept avec des candidats expérimentaux contenant la chimie PN : le WVE-003 qui cible le SNP3 dans la maladie de Huntington et le WVE-N531 qui cible l'exon 53 dans la dystrophie musculaire de Duchenne.

Traduction : Emilie Poissonnier
Source : Wavelifesci.com