Wave Life Sciences kondigt eerste dosering aan met WVE-004 in fase 1b/2a van FOCUS-C9 klinisch onderzoek bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie

25-08-2021

Eerste klinische dosering van een samenstelling waarin chemische modificaties van de PN-backbone zijn toegepast.

Werving van deelnemers met C9-ALS, C9-FTD of een gemengd fenotype.

FOCUS-C9 is adaptief zodat de dosering van WVE-004 snel kan worden geoptimaliseerd.

Klinische gegevens om de volgende stappen voor het WVE-004-programma te kunnen bepalen 

Wave Life Sciences is een bedrijf in klinische fase dat zich richt op genetische geneesmiddelen en zich inzet voor de ontwikkeling van behandelingen die het leven kunnen veranderen van mensen die lijden aan verwoestende ziekten. Het bedrijf kondigde aan de eerste doseringen te hebben toegediend in fase 1b/2a van het FOCUS-C9 klinisch onderzoek waarin WVE-004 wordt geëvalueerd als een onderzoeksbehandeling voor C9orf72-geassocieerde amyotrofische laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD). WVE-004 is een stereopure antisense oligonucleotide ontwikkeld om doelgericht transcriptionele varianten te treffen die een hexanucleotide-repeat-expansie (G4C2) bevatten die geassocieerd is met het C9orf72-gen, waarbij het C9orf72-eiwit gespaard wordt. G4C2-expansies in het C9orf72-gen zijn een van de meest voorkomende genetische oorzaken van de sporadische en erfelijke vormen van ALS en FTD.

"ALS en FTD zijn verwoestende ziekten waarbij de therapeutische vooruitgang uiterst beperkt is gebleven. Er is dringend nood aan verdere ontdekking en ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor ALS en FTD. Dit vereist creativiteit, doelgerichtheid en innovatief denken," aldus Michael Panzara, MD, MPH, Chief Medical Officer en hoofd van de afdeling Therapeutics Discovery and Development bij Wave Life Sciences. "De geprojecteerde farmacologie van WVE-004, mogelijk gemaakt door PN-chemie en gebaseerd op in vivo modellen, stelde ons in staat om FOCUS-C9 adaptief te ontwerpen, zodat data-gestuurde beslissingen over dosisniveau en frequentie mogelijk worden naarmate het onderzoek vordert en de tijd tot Proof of Concept mogelijk versneld kan worden. Door patiënten met C9orf72-geassocieerde ALS of FTD aan het FOCUS-C9-onderzoek te laten deelnemen, zouden we deze twee indicaties in de toekomst ook gemakkelijker kunnen onderzoeken. We verwachten dat we in 2022 klinische gegevens zullen hebben die ons in staat zullen stellen om over de volgende stappen van het programma te beslissen".

De oorzaak van C9-ALS en C9-FTD wordt gezocht in meerdere factoren die verband houden met de G4C2-expansie. De expansie kan leiden tot accumulatie van repeat-bevattende RNA-transcripten en afwijkingen in de vertaling van dipeptide repeat-eiwitten (DPR's). Dit resulteert in neurotoxiciteit en onvoldoende hoeveelheden C9orf72-eiwit, waardoor de normale regulering van de neuronale functie en het immuunsysteem wordt aangetast.

Uit preklinische onderzoeken bleek dat WVE-004 de repeat-bevattende transcripten in het ruggenmerg en de cortex krachtig en duurzaam uitschakelde, evenals meer dan 90 % van de DPR's in het ruggenmerg en minstens 80 % van de DPR's in de cortex, een effect dat gedurende minstens zes maanden aanhield. Het C9orf72-eiwit bleef relatief onveranderd gedurende dezelfde periode.

Het FOCUS-C9-onderzoek is een wereldwijd, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 1b/2a klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige en meervoudige oplopende intrathecale doses WVE-004 bij mensen met C9-ALS en/of C9-FTD. Tot de bijkomende doelstellingen behoren: de meting van polyGP-DPR-eiwitten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), farmacokinetiek (PK) van plasma en CSF, kandidaat-biomarkers en klinische resultaten. Naar verwachting zullen ongeveer 50 personen deelnemen aan het FOCUS-C9-onderzoek. Het is ontworpen om adaptief te zijn, waarbij dosisescalatie en doseringsfrequentie door een onafhankelijke commissie worden gestuurd.

WVE-004 is gebaseerd op de nieuwe chemische modificaties van de PN-backbone (PN-chemie) van Wave. In preklinische onderzoeken is aangetoond dat deze modificaties zorgen voor een verhoogde werkzaamheid, blootstelling en duurzaamheid. Naast WVE-004, voert Wave nog twee andere Proof-of-Concept-onderzoeken uit met PN-chemie-bevattende onderzoekskandidaten: WVE-003 dat zich richt tegen SNP3 bij de ziekte van Huntington en WVE-N531 dat zich richt tegen exon 53 bij Duchenne spierdystrofie.

Vertaling: Emilie Poissonnier
Bron: Wavelifesci.com
 

Share